Während diese Fehde nur lokale Bedeutung hatte, begann 1525 mit dem Bauernkrieg ein Aufstand, der das ganze Land erschütterte.
Der Geschichtsschreiber Lorenz Fries berichtet in seiner Geschichte des Bauernkriegs nichts über die Teilnahme von Eßfelder Bauern an Kampfhandlungen. Pfarrer Amrhein erwähnt allerdings Urkunden aus dem Giebelstädter Schloßarchiv, die über die Plünderungen im Giebelstädter Zobelschloß berichten, welche von Lorenz Fries nicht beschrieben worden waren:(1)
Am 21. April zog eine kleine Schar Bauern von Röttingen nach Bütthard, wurde aber dort von den feindlichen bündischen Reitern aufgerieben. Darauf zog ein großer Haufen der Bauern dorthin und blieb über Nacht. Am 22. April plünderten sie das Büttharder Schloß und zündeten es an. Am folgenden Tag machten sie sich auf nach Ingolstadt, um dort ebenfalls das Schloß zu plündern, danach weiter nach Giebelstadt und suchten den dortigen Herrensitz heim. Ein gewisser Hans Leußner berichtet in dem oben genannten Aktenstück über die Vorgänge im Schloß, außerdem werden in einer Anzeige, die die Herchsheimer Bauern bei Philipp Zobel machten, die Dörfer genannt, aus denen die Plünderer stammten:
„Wir von Herchsheim zeigen an Nachfolgende alle, die im Sloß zu Gibellstat gesehen sein worden. Mit namen von Eysfelt (Eßfeld), von Sunderhofen, Boltzhausen und Sechsenheim . . .(1)“.
Außerdem sind einige Namen von Übeltätern angeführt: „Stefan Hasen Stutz von Eichesfelt (Eßfeld), Contz Hoffmann, Peter Dorwart on unser wissen und willen die briff (Urkunden und Akten) so ganz verwüst und verderbt.“
Am nächsten Tag zogen die Bauern nach Aub, um dort am 24. April das Schloß Reigelberg zu plündern, anschließend nach Ochsenfurt.
Nach anfänglichen Erfolgen der Bauern wurden sie schließlich von den Truppen des Truchseß von Waldburg bei Königshofen/Tauber vernichtend geschlagen.
Die letzte Schlacht ging für die Bauern am 4. Juni 1525 zwischen Ingolstadt und Sulzdorf verloren. Eine Schar von Bauern, die dem Gemetzel entging, versuchte sich nach Ochsenfurt durchzuschlagen und verschanzte sich auf den Weg dorthin im befestigten Friedhof von Eßfeld, wurde aber auch dort erbarmungslos niedergemacht. Die Leichen sollen sich regelrecht gestapelt haben.
Die Herrschenden übten grausame Rache an den Bauern. Die Anführer wurden hingerichtet, jeder Bauer mußte 8 Gulden Strafe zahlen.
Die Ausbeutung der Bauern führte zu einer stetigen Verarmung, Gült- und Zinsabgaben mußten wiederholt auf Jahre gestundet werden .Auch scheint eine zunehmende Verrohung der Sitten eingetreten zu sein, Beusch berichtet von schweren Verbrechen gegen Sittlichkeit und Leben in Eßfeld, darunter zwei Morde und drei Totschläge.
Auch in den folgenden Jahren wurden die Leute nicht vom Unglück verschont. 1547 suchte ein schwerer Hagelschlag die Gemeinde heim, der sehr großen Schaden an der Ernte verursachte. Die Bauern konnten ihrer Gültpflicht nicht nachkommen und mußten sich im nächsten Frühjahr sogar das Saatgetreide ausleihen(2).
Die Schrecken des Bauernkrieges waren den meisten noch gut im Gedächtnis, als 1552 der Markgraf Albrecht von Brandenburg in das Hochstift Würzburg einfiel. Inwieweit dessen beutegierige Heere, die bei Aub lagerten, auch in Eßfeld plünderten, ist nicht überliefert.
Ob und wieviele Opfer diese schwere Zeit in Eßfeld gefordert hat, läßt sich mangels genauer Zahlen nicht angeben. Jedoch kann man das Aussterben von Familiennamen als Anhaltspunkt nehmen. So werden im Einwohnerverzeichnis von 1577 nur noch 9 Familiennamen aus den Verzeichnissen von 1511 und 1516 geführt. Dort waren ursprünglich 28 verschiedene Familiennamen angegeben. Diese außergewöhnlich hohe Zahl für diese relativ kurze Zeitspanne läßt auf zahlreiche Menschenleben schließen, die durch Krieg und Not gefordert wurden.